Mô tả

Artesunate: Thuốc chống sốt rét

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Artesunate (Artesunat)

Loại thuốc

Thuốc chống sốt rét

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 50 mg, 200 mg

Bột thuốc pha tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch chứa 60 mg acid artesunic khan, kèm dung dịch pha tiêm natri bicarbonat 5%

Viên đặt trực tràng 100 mg, 400 mg.

Chỉ định

Điều trị sốt rét do tất cả các loại Plasmodium, kể cả sốt rét nặng do chủng P. falciparum đa kháng.Artesunatecó hiệu quả trong điều trị sốt rét, nhưng chỉ dùng khi các thuốc chống sốt rét khác không có tác dụng và phải dùng đủ liều.

Giống như artemisinin, artesunate cần phải dùng đủ liều và phối hợp điều trị với thuốc khác để tránh tái phát. Artesunate thường kết hợp với amodiaquin, hoặc mefloquin, hoặc sulfadoxin – pyrimethamin tùy theo mức độ kháng thuốc của thuốc phối hợp và tùy theo vùng.

Dược lực học

Artesunatelà dẫn chất bán tổng hợp của artemisinin, một sesquiterpen lacton được phân lập từ cây Thanh cao hoa vàng (Artemisia annua L.), họ Cúc (Asteraceae).

Artesunate là muối natri của ester hemisuccinat của dihydroartemisinin, tan tốt trong nước nên được dùng để uống, đặt trực tràng, tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch, nhưng không ổn định ở pH trung tính hoặc pH acid nên phải pha thuốc ngay tại chỗ và dùng ngay.

Thuốc có tác dụng mạnh và nhanh diệt thể phân liệt trong máu đối với Plasmodium vivax và đối với cả hai P. falciparum nhạy cảm và kháng cloroquin. Thuốc chỉ có tác dụng đối với thể trong hồng cầu vô tính của Plasmodium (không tác dụng đối với thể ở giai đoạn ngoài hồng cầu).

Thuốc cũng có hoạt tính diệt giao tử bào, nhưng không tác động đến giai đoạn đầu và tiềm tàng của ký sinh trùng trong mô. Artesunate không giúp ích trong hóa dự phòng hoặc ngăn cản sốt rét tái phát.

Cơ chế tác dụng của artesunate giống cơ chế tác dụng của artemisin và các dẫn chất khác. Thuốc tập trung chọn lọc vào tế bào nhiễm ký sinh trùng và ức chế chọn lọc, riêng biệt enzym PfATPase6 của ký sinh trùng.

Cầu nối endoperoxid của sesquiterpen lacton trong phân tử Artesunate tạo phức với ion sắt (II) sinh ra gốc tự do có carbon trung tâm liên kết chọn lọc với PfATPase6, ức chế quá trình tổng hợp protein của ký sinh trùng.

Desoxyartemisinin không có cầu nối endoperoxid, không ức chế PfATPase6 nên không có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét.

Để tránh tình trạng kháng thuốc, Cục Quản lý Dược đã yêu cầu ngưng sử dụng các thuốc uống dạng đơn chất chứa artemisinin hoặc các dẫn xuất của artemisinin. Vì vậy artesunate không dùng dưới dạng thuốc uống đơn chất.

Động lực học

Cơ chế củaartesuckyđược cho là liên quan đến sự phân tách liên kết endoperoxide thông qua phản ứng với haeme [L891].

Điều này tạo ra các gốc tự do mà các protein ký sinh alkylate.

Nó đã được chứng minh là ức chế một loại enzyme adenosine triphosphatase ký sinh trùng thiết yếu. Artesucky ức chế protein sốt rét EXP1, một glutathione S-transferase, chịu trách nhiệm phá vỡ hematin gây độc tế bào [A18389].

Không rõ mức độ ức chế này đóng góp vào hành động của artesucky.

Trao đổi chất

Hấp thu

Artesunate được dùng đường uống, tiêm bắp hoặc đặt trực tràng. Thuốc hấp thu nhanh sau khi uống, đặt hoặc tiêm bắp, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương tương ứng là 1,5 giờ, 2 giờ và 0,5 giờ.

Phân bố

Liên kết với protein huyết tương khoảng 93%.

Chuyển hóa

Artesunate bị chuyển hóa nhanh hầu như toàn bộ trong cơ thể thành chất chuyển hóa có hoạt tính là dihydroartemisinin, rồi bị chuyển hóa tiếp thông qua enzym cytochrom P450 CYP3A4.

Thải trừ

Artesunate thải trừ qua nước tiểu. Khi tiêm tĩnh mạch thời gian bán thải khoảng 45 phút.

Tương tác thuốc

Có hiệp đồng tác dụng giữa artesunate với các thuốc kháng sốt rét khác như amodiaquin, mefloquin, sulfadoxin – pyrimethamin cả trên in vitro và in vivo với P. falciparum.

Sử dụng đồng thời artesunate đường tiêm với ritonavir, nevirapine hoặc các chất gây cảm ứng UGT mạnh (UDP-glucuronosyltransferase) ví dụ: rifampin, carbamazepine, phenytoin, có thể làm giảm hiệu quả điều trị sốt rét.

Chống chỉ định

Chống chỉ định

Liều lượng & cách dùng

Người lớn

Uống: Artesunate thường được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng sốt rét khác như amodiaquin, mefloquin, hoặc pyrimethamin – sulfadoxin với liều uống 4 mg/kg/ngày, ngày 1 lần, trong 3 ngày.

Liều tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch: 2,4 mg/kg tiêm lặp lại sau 12 giờ và sau đó mỗi ngày tiêm 1 lần, liều 2,4 mg/kg.

Artesunate kết hợp điều trị với các thuốc điều trị sốt khác:

• Artesunate kết hợp với amodiaquin:Viên nén kết hợp 25/67,5 mg; 50/135 mg; hoặc 100/270 mg của artesunate và amodiaquin, liều mong muốn artesunate 4 mg/kg/lần/ngày và amodiaquin 10 mg/kg/lần/ngày, trong 3 ngày. Liều điều trị từ 2 – 10 mg/kg/ngày với artesunate và 7,5 – 15 mg/kg/liều với amodiaquin.
• Artesunate kết hợp với mefloquin:Viên nén kết hợp 50 mg artesunate và 250 mg mefloquin base, liều mong muốn artesunate 4 mg/kg/lần/ ngày, trong 3 ngày và mefloquin 25 mg/kg chia làm 2 ngày (15 mg/kg và 10 mg/kg) hoặc chia làm 3 ngày (mỗi ngày một lần 8,3 mg/kg/ngày trong 3 ngày). Liều điều trị artesunate từ 2 – 10 mg/kg/liều/ngày và mefloquin từ 7 – 11 mg/kg/liều/ngày.
• Artesunate kết hợp sulfadoxin – pyrimethamin:Viên nén chứa artesunate 50 mg và viên nén chứa sulfadoxin 500 mg và pyrimethamin 25 mg. Liều mong muốn artesunate 4 mg/kg/ngày một lần duy nhất trong ngày x 3 ngày và sulfadoxin – pyrimethamin 25/1,25 mg/kg trong ngày đầu tiên. Liều điều trị artesunate 2 – 10 mg/kg/ngày và 25 – 70/1,25 – 3,5 mg/kg sulfadoxin – pyrimethamin.
• Artesunate kết hợp với tetracyclin hoặc doxycyclin hoặc clindamycin:Với liều điều trị artesunate 2 mg/kg/lần/ngày kết hợp với tetracyclin 4 mg/kg/4 lần/ngày, hoặc doxycyclin 3,5 mg/kg/lần/ ngày, hoặc clindamycin 10 mg/kg/2 lần/ngày.

Tất cả các dạng kết hợp điều trị này nên điều trị trong 7 ngày.

Nếu bị sốt rét nặng, có thể kéo dài đợt điều trị đến 7 ngày. Thường dùng artesunate khi các thuốc chống sốt rét khác không có hiệu quả.

Điều trị sốt rét ác tính (rất nặng): Phải tiêm tĩnh mạch ngay liều 2,4 mg/kg hoặc tiêm bắp, lặp lại sau 12 giờ, sau đó mỗi ngày tiêm 1 lần liều 2,4 mg/kg.

Sau đó điều trị đủ liều bằng một liệu pháp phối hợp với clindamycin hoặc doxycyclin.

Trẻ em

Tương tự liều người lớn.

Với trẻ nhỏ hơn 5 tuổi, sử dụng viên đặt đơn liều 10 mg/kg trọng lượng cơ thể.

Tác dụng phụ

Thường gặp

Buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, thay đổi vị giác, giảm hồng cầu lưới, giảm bạch cầu, tăng men gan, đặc biệt là sau khi uống.

Thiếu máu, giảm hồng cầu lưới, giảm bạch cầu, tăng transaminase, tăng bilirubin trong máu, vàng da, suy thận cấp tính cần lọc máu, tăng creatinin, hemoglobin niệu, hội chứng suy hô hấp cấp tính, viêm phổi, phù phổi, ho, các triệu chứng ở mũi, phát ban, rụng tóc.

Ít gặp

Hội chứng Stevens-Johnson, mày đay.

Hiếm gặp

Hội chứng Stevens-Johnson.

Không xác định tần suất

Bất sản đơn thuần tế bào hồng cầu, tăng amylase huyết thanh, viêm tụy.

Lưu ý

Lưu ý chung

• Cần thận trọng khi có tiền sử mẫn cảm, tác dụng phụ khi dùng các dẫn chất khác của artemisinin. Thận trọng với người bệnh gan, tiền sử động kinh hoặc các biểu hiện thần kinh khác.
• Artersunat có thể gây QT kéo dài trên điện tim đồ, nên thận trọng khi người bệnh có rối loạn nhịp tim hoặc bệnh tim khác. Cần thận trọng khi sử dụng điều trị sốt rét do P. vivax để giảm thiểu kháng thuốc.
• Tán huyết sau khi điều trị được đặc trưng bởi giảm hemoglobin với các bằng chứng trong phòng thí nghiệm về tán huyết (giảm haptoglobin và tăng lactate dehydrogenase) xảy ra ít nhất 7 ngày sau khi bắt đầu điều trị bằng artesunate.
• Các trường hợp thiếu máu tán huyết sau điều trị cần truyền máu đã được báo cáo. Cần theo dõi bệnh nhân trong 4 tuần sau khi điều trị bằng artesunate.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Sốt rét đặc biệt nguy hiểm trong thời kỳ mang thai và thường gây nhiều biến chứng và tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị bệnh.
• Sốt rét trong thời kỳ mang thai gây thiếu máu, giảm đường huyết, phù phổi, sảy thai, sinh non đối với người mẹ, gây sốt rét bẩm sinh, trẻ thiếu cân, chết non với trẻ.
• Số liệu nghiên cứu ở người mang thai còn hạn chế, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Giống các thuốc điều trị sốt rét được coi là an toàn trong 3 tháng đầu của thai kỳ như quinin, cloroquin, clindamycin và proguanil, artesunate có thể được dùng điều trị sốt rét trong 3 tháng đầu của thai kỳ.
• Sốt rét thể falcifarum chưa biến chứng được điều trị với quinin và clindamycin trong 7 ngày mà không có hiệu quả thì artesunate phối hợp với clindamycin được sử dụng điều trị thay thế.
• Tổ chức y tế thế giới (WHO) khuyến cáo, artesunate là lựa chọn điều trị đầu tiên, thứ hai là artemether trong điều trị sốt rét ác tính thể falciparum từ tháng thứ 4 của thai kỳ. Artesunate được coi là sự lựa chọn trong điều trị sốt rét trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Hiện còn chưa biết thuốc có tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, nên ngừng cho trẻ bú khi đang phải điều trị bằng artesunate.
• DHA, một chất chuyển hóa của artesunate, có mặt trong sữa mẹ. Không có dữ liệu về tác dụng của artesunate hoặc DHA đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ.
• Những lợi ích về sự phát triển và sức khỏe của trẻ bú sữa mẹ nên được xem xét cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ khi sử dụng artesunate, và bất kì tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Artesunate có thể gây chóng mặt, hoa mắt do đó bệnh nhân cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều

Quên liều Artesunate và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc uống, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Giảm tiểu cầu, co giật, suy đa cơ quan và tử vong.

Cách xử lý khi quá liều

Cần điều trị khẩn cấp theo triệu chứng nhiễm độc ở các phòng cấp cứu chuyên khoa. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu.