Mô tả

Acenocoumarol: Thuốc uống chống đông máu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Acenocoumarol

Loại thuốc

Thuốc uống chống đông máu. Thuốc kháng vitamin K.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 1 mg và 4 mg (viên nén 4 mg có thể bẻ thành 4 phần).

Chỉ định

Thuốc Acenocoumarolchỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Bệnh tim gây tắc mạch: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch do rung nhĩ, bệnh van hai lá, van nhân tạo.
• Nhồi máu cơ tim: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch trong nhồi máu cơ tim biến chứng như huyết khối trên thành tim, rối loạn chức năng thất trái nặng, loạn động thất trái gây tắc mạch khi điều trị tiếp thay cho heparin. Dự phòng tái phát nhồi máu cơ tim khi không dùng được aspirin.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi và dự phòng tái phát khi thay thế tiếp cho heparin.
• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng.
• Dự phòng huyết khối trong ống thông.

Dược lực học

Acenocoumarollà một dẫn chất coumarin kháng vitamin K. Thuốc ức chế enzyme vitamin K epoxid reductase, dẫn tới ngăn cản các protein tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IX, X chuyển acid glutamic thành acid gamma – carboxyglutamic.

Như vậy, các dẫn chất coumarin kháng vitamin K có tác dụng chống đông máu gián tiếp bằng cách ngăn cản sự tổng hợp các dạng hoạt động của các yếu tố đông máu trên (II, VII, IX, X).

Sau khi uống Acenocoumarol, tác dụng kéo dài thời gian prothrombin thường đạt tối đa trong vòng 24 – 48 giờ, tùy liều dùng. Sau khi ngừng thuốc 48 giờ, thời gian prothrombin trở về mức trước khi dùng thuốc.

Sau khi uống, các dẫn chất coumarin kháng vitamin K gây hạ prothrombin máu trong vòng 36 – 72 giờ. Cân bằng điều trị bằng thuốc kháng vitamin K đòi hỏi nhiều ngày.

Sau khi ngừng thuốc, tác dụng chống đông còn có thể kéo dài thêm 2 – 3 ngày. Thuốc có thể hạn chế được sự phát triển của các cục huyết khối đã có trước và ngăn ngừa được các triệu chứng huyết khối tắc mạch thứ phát, tuy nhiên thuốc không có tác dụng tiêu huyết khối trực tiếp vì không đảo ngược được thương tổn của mô bị thiếu máu cục bộ.

So với warfarin và phenprocoumon,Acenocoumarolcó lợi thế là thời gian tác dụng ngắn hơn.

Động lực học

Hấp thu

Acenocoumarol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sinh khả dụng đường uống đạt 60%. Một phần đáng kể đồng phân S(-) – acenocoumarol qua chuyển hóa bước đầu tại gan, sinh khả dụng của đồng phân R(+) – acenocoumarol là 100%.

Phân bố

Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (99%), chủ yếu gắn với albumin. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 1 – 3 giờ. Thể tích phân bố 0,16 – 0,34 lit/kg. Acenocoumarol qua nhau thai và một phần nhỏ trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Acenocoumarol bị chuyển hoá ở gan bởi hệ enzyme cytochrome P450 (isoenzyme CYP2C9 chuyển hóa đồng phân S, đồng phân R bị chuyển hóa bởi một số isoenzyme khác) thành các chất chuyển hóa amin và acetamid không hoạt tính. Chất chuyển hóa diastereoisomeric alcohol và hydroxyl có thể có hoạt tính.

Thải trừ

Thời gian bán thải của Acenocoumarol khoảng 8 – 11 giờ. Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60% trong khoảng 1 tuần) dưới dạng chuyển hóa và một phần qua phân (29% trong khoảng 1 tuần).

Tương tác thuốc

Tương tác với các thuốc khác

Chống chỉ định phối hợp:

• Aspirin (nhất là với liều cao trên 3 g/ngày): Tăng tác dụng chống đông máu và nguy cơ chảy máu.
• Miconazol: Xuất huyết bất ngờ, có thể nặng.
• Phenylbutazon, các thuốc NSAID nhóm pyrazol: Làm tăng tác dụng chống đông máu và kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa.

Không nên phối hợp:

• Aspirin với liều dưới 3 g/ngày.
• Thuốc NSAID, kể cả loại ức chế chọn lọc COX-2.
• Cloramphenicol, diflunisal: Tăng tác dụng của thuốc uống chống đông. Nếu không thể tránh phối hợp thì phải kiểm tra INR thường xuyên hơn, hiệu chỉnh liều trong và sau 8 ngày ngừng cloramphenicol.

Thận trọng khi phối hợp:

Allopurinol, aminoglutethimide, amiodarone, androgen, thuốc chống trầm cảm cường serotonin, benzbromarone, bosentan, carbamazepin, cephalosporin, cimetidin (trên 800 mg/ngày), cisaprid, cholestyramin, corticoid (trừ hydrocortison dùng điều trị thay thế trong bệnh Addison), cyclin, thuốc gây độc tế bào, fibrate, các azol trị nấm, fluoroquinolon, các loại heparin, nội tiết tố tuyến giáp, thuốc gây cảm ứng CYP, các statin, macrolid (trừ spiramycin), reviparin, efavirenz, nhóm imidazol, orlistat, pentoxifylin, phenytoin, propafenon, ritonavir, lopinavir, một số sulfamide (sulfamethoxazol, sulfafurazol, sulfamethizol), sucralfate, thuốc trị ung thư (tamoxifen, raloxifen), tibolon, vitamin E trên 500 mg/ngày, rượu, thuốc chống tập kết tiểu cầu, thuốc tiêu huyết khối,…cũng làm thay đổi tác dụng chống đông máu.

Chống chỉ định

Thuốc Acenocoumarolchống chỉ định điều trị các trường hợp sau:

• Mẫn cảm đã biết với các dẫn chất coumarin hay thành phần có trong thuốc.
• Thiếu hụt vitamin C, viêm màng trong tim do vi khuẩn, loạn sản máu hoặc bất kỳ rối loạn máu nào có tăng nguy cơ xuất huyết.
• Tăng huyết áp (nặng).
• Suy gan nặng, đặc biệt khi thời gian prothrombin đã bị kéo dài.
• Nguy cơ chảy máu, mới can thiệp ngoại khoa về thần kinh và mắt hay khả năng phải mổ lại.
• Tai biến mạch máu não (trừ trường hợp nghẽn mạch ở nơi khác).
• Suy thận nặng (Clcr < 20 ml/phút).
• Giãn tĩnh mạch thực quản.
• Loét dạ dày – tá tràng đang tiến triển.
• Không được phối hợp với aspirin liều cao, thuốc chống viêm không steroid nhân pyrazol, miconazol dùng đường toàn thân, âm đạo; phenylbutazon, cloramphenicol, diflunisal.
• Không dùng Acenocoumarol trong vòng 48 giờ sau khi sinh.

Liều lượng & cách dùng

Người lớn

Cần điều chỉnh liều nhằm đạt mục đích ngăn cản cơ chế đông máu tới mức không xảy ra huyết khối nhưng tránh được chảy máu tự phát. Liều dùng tuỳ thuộc vào đáp ứng điều trị của từng người.

Liều thông thường: Trong ngày đầu là 4 mg/ngày, ngày thứ 2 là 4 – 8 mg/ngày. Liều duy trì từ 1 – 8 mg/ngày tùy đáp ứng sinh học. Việc điều chỉnh thường tiến hành từng nấc 1 mg.

Acenocoumarol thường được uống một lần vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Cần theo dõi thường xuyên INR ở bệnh nhân sử dụng Acenocoumarol. Lần kiểm tra đầu tiên tiến hành 48 giờ ± 12 giờ sau lần uống thuốc kháng vitamin K đầu tiên để phát hiện sự tăng nhạy cảm của cá nhân.

Những lần kiểm tra sau tiến hành hàng ngày hoặc cách nhật tới khi INR ổn định. Sau mỗi lần thay đổi liều, phải kiểm tra INR 1 – 2 ngày sau đó và nhắc lại cho tới khi ổn định.

• INR từ 2 – 3được khuyến cáo để phòng hoặc điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch (nghẽn mạch phổi, rung nhĩ, bệnh van tim, van sinh học).INR từ 2,5 – 3,5được khuyến cáo sau nhồi máu cơ tim, bệnh van tim cơ học, người bệnh có huyết khối hoặc hội chứng kháng phospholipid.
• INR cao hơncó thể được khuyến cáo cho tắc mạch tái phát.INR < 2phản ánh dùng thuốc chống đông máu chưa đủ. INR > 3 là dùng thừa thuốc.INR > 5là có nguy cơ chảy máu.

Điều trị nối tiếp heparin – liệu pháp:

• Thuốc kháng vitamin K tác dụng chậm nên heparin phải được duy trì với liều không đổi tới khi INR nằm trong trị số mong muốn 2 ngày liên tiếp. Nếu có giảm tiểu cầu do heparin, không nên cho kháng vitamin K sớm ngay sau khi ngừng heparin vì có nguy cơ tăng đông máu do protein S (chống đông) bị giảm sớm. Chỉ cho kháng vitamin K sau khi đã cho các thuốc kháng thrombin (danaparoid, hirudin).
• Cần dừng thuốc chống đông máu 5 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu ngày trước phẫu thuật INR ≥ 1,5 thì cần dùng vitamin K dạng tiêm 1 – 5 mg. Nếu cầm máu tốt thì có thể sử dụng lại acenocoumarol với liều duy trì bình thường vào tối ngày phẫu thuật hoặc sáng hôm sau.
• Bệnh nhân dừng thuốc trước khi phẫu thuật có nguy cơ huyết khối cao nên có thể cần hỗ trợ bằng một loại heparin phân tử lượng thấp (dùng với liều điều trị). Cần dừng heparin phân tử lượng thấp ít nhất 24 giờ trước khi phẫu thuật. Nếu phẫu thuật có nguy cơ chảy máu cao, không được dùng lại heparin phân tử lượng thấp trong vòng ít nhất 48 giờ sau phẫu thuật.
• Bệnh nhân đang dùng Acenocoumarol cần phẫu thuật gấp mà có thể chậm lại khoảng 6 – 12 giờ thì có thể cho tiêm tĩnh mạch 5 mg vitamin K để đảo ngược tác dụng chống đông. Nếu không thể trì hoãn thì phải cho dùng cả vitamin K tiêm và hỗn hợp prothrombin khô (25 đơn vị/ kg) và phải kiểm tra INR trước khi phẫu thuật.

Đối tượng khác

Ở người cao tuổi: Liều khởi đầu phải thấp hơn liều người lớn. Liều trung bình cân bằng trong điều trị thường chỉ bằng 1/2 tới 3/4 liều người lớn.

Tác dụng phụ

Khi sử dụngthuốc Acenocoumarol, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp

Xuất huyết

Ít gặp

Tiêu chảy (có thể kèm phân nhiễm mỡ), đau khớp riêng lẻ.

Hiếm gặp

Rụng tóc; hoại tử da khu trú, có thể do di truyền thiếu protein C hay đồng yếu tố là protein S; mẩn da dị ứng.

Không xác định tần suất

Thiếu máu.

Lưu ý

Lưu ý chung

• Phải lưu ý đến khả năng nhận thức của người bệnh trong quá trình điều trị (nguy cơ uống thuốc nhầm). Hướng dẫn cẩn thận để họ tuân thủ chỉ định chính xác, hiểu rõ nguy cơ và thái độ xử lý, nhất là với người cao tuổi.
• Phải nhấn mạnh việc uống thuốc đều hàng ngày vào cùng một thời điểm.
• Phải xét nghiệm kiểm tra tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) định kỳ và tại cùng một nơi.
• Trường hợp can thiệp ngoại khoa, phải xem xét kỹ để điều chỉnh hoặc tạm ngừng dùng thuốc chống đông (căn cứ vào nguy cơ huyết khối của người bệnh và nguy cơ chảy máu liên quan đến từng loại phẫu thuật).
• Theo dõi cẩn thận và điều chỉnh liều cho phù hợp ở người suy thận vừa và nhẹ hoặc hạ protein máu.
• Tai biến xuất huyết dễ xảy ra trong những tháng đầu điều trị nên cần theo dõi chặt chẽ, đặc biệt khi người bệnh xuất viện về nhà.
• Không nên dừng thuốc đột ngột.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Vì thuốc có nguy cơ gây dị dạng thai nhi và sảy thai, tránh dùng cho phụ nữ có thai, đặc
• biệt trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối thai kỳ. Chỉ dùng thuốc khi không thể dùng heparin.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Tránh cho con bú. Nếu phải cho bú thì nên bù vitamin K cho đứa trẻ.

Quá liều

Quá liều Acenocoumarol và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: có các dấu hiệu chảy máu nặng.

Cách xử lý khi quá liều

Nếu đã dừng thuốc chống đông nhưng không dùng vitamin K, cần xét nghiệm lại INR 2 – 3 ngày sau để đảm bảo INR đã xuống.

Trong trường hợp có biểu hiện chảy máu nặng hoặc quá liều nặng (INR > 20): ngừng thuốc, tiêm tĩnh mạch chậm 5 mg vitamin K, cho dùng hỗn hợp prothrombin khô (yếu tố II, VII, IX, X) 25 – 50 đơn vị/kg (nếu không có hỗn hợp prothrombin khô thì thay bằng huyết tương tươi đông lạnh 15 ml/kg nhưng hiệu quả sẽ kém hơn). Không nên dùng kèm yếu tố VIIa trong trường hợp cấp cứu đảo ngược tác dụng chống đông.

Trường hợp xuất huyết do tai nạn cũng phải đánh giá theo INR và biểu hiện biến chứng chảy máu. Phải đo INR nhiều ngày sau đó (2 – 5 ngày), có tính đến thời gian bán thải của thuốc chống đông. Dùng vitamin K để hiệu chỉnh tác dụng của thuốc chống đông máu.

Quên liều và xử trí

Tác dụng chống đông của thuốc kéo dài đến 24 giờ. Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt trong cùng ngày. Không uống gấp đôi liều đã quy định.